Már a korai középkorban megjelentek az egész egyházmegye területén a szerzetesrendek, legkorábban a bencések, akiknek első -abasári- monostorát 1042-re keltezik a források. A premontreiek elsőként Váradhegyfokon, Jászón, Hatvanban és Nyíradonyban telepedtek meg. A karthauziaknak 1332-től Felsőtárkányban volt kolostoruk. A ciszterciek Bélapátfalván és Pásztón alapítottak apátságot. A ferencesek voltak a legnépesebb rend, 1238-ban létesült az önálló magyar rendtartomány, melynek egyházmegye szerte számos kolostora működött, melyek közül a fontosabbak Egerben, Beregszászon, Gyöngyösön, Homonnán, Kassán, Nyírbátorban és Sárospatakon voltak. A gyöngyösi ferences konvent volt az egyetlen, mely megszakítás nélkül működött a török idők alatt is. A karmeliták Eperjesen, az ágostonrendiek többek között Bártfán, Egerben, Sajókazán és Sátoraljaújhelyen építettek rendházat.

A pálosoknak is számos kolostoruk volt az egyházmegye területén: többek között Felnémeten, Göncön, Göncruszkán, Pálosveresmarton, Tokajban, Tőketerebesen, Regécen, Sátoraljaújhelyben és Sajóládon. Ez utóbbi kolostorban kezdődött 1530 körül Fráter György politikai pályafutása, itt találkozott ugyanis János királlyal, akinek tanácsadójaként előbb váradi püspök, majd a király kincstartója, végül bíboros, esztergomi érsek lett, élete fő célja pedig a három részre szakadt Magyarország egyesítése volt. Ebből csupán az erdélyi állam megszervezését valósította meg. Mivel ehhez a tervéhez a Porta támogatását is el akarta nyerni, az iránta érzett bizalmatlanság oda vezetett, hogy Ferdinánd király jóváhagyásával 1551. december 17-én orgyilkosok végeztek vele alvinci kastélyában.

A női rendek közül a klarisszáknak Egerben talán, Sárospatakon bizonyosan, a begináknak Gyöngyösön, a domonkosoknak Kassán és Sárospatakon volt a korai középkorban kolostoruk.

Az egri várban lévő románkori, Szent János evangélista tiszteletére szentelt székesegyház a XII. században épült, 1204-ben a krónikák szerint itt temették el Imre királyt, és a tatárok pusztították el 1241-ben. Ezt megelőzően április 12-én a tatár fősereg a Sajó-menti Muhi csatában győzte le IV. Béla király hadait. Ekkor már jelentős számú lakóház és a püspökség épületei vették körül a templomot, így ez az épületegyüttes képezte az akkori városmagot is, amely azonban nem kőfallal, hanem csupán palánkkal volt körülvéve, ezért is tudták a tatárok olyan könnyedén felégetni. Éppen IV. Béla király volt az, aki - látván a tatárok hatalmas pusztítását - elrendelte a kővárak építését. Az egri erődítmény kialakulása is idáig vezethető vissza. Megtörtént a székesegyház újjáépítése, melyet később - Dörögdi Miklós püspöksége idején (1332-1361) - újból átépítettek. Mellette állt a káptalan Szent István első vértanú tiszteletére emelt temploma is.

A város már a korai középkortól a várfalakon kívül is terjeszkedni kezdett, a falakon kívüli épületek azonban feltehetőleg csak faházak voltak, hiszen a régészeti feltárások során semmi olyan maradvány nem került elő, mely korabeli kőépületre utalt volna. Tartósabb építőanyagból még csak a templomokat és a rendházakat építették ebben a korszakban. Ezek nyomai sem maradtak azonban meg, mert a hódoltság idején a törökök ezen építményeket alakították át mecsetekké és dzsámikká, amelyeket a török kiűzése után újra szentelve ismét keresztény templomokként használtak.

Már a hódoltság előtt a székesegyházon kívül is több jelentős temploma volt Egernek. A mai Sánc területén a Szent Péter templom, a Cifra kapunál a Szent Jakab templom, kolostor és kórház, a Szervita templom helyén a Boldogasszony templom, a mai minaret környékén a Szent Katalin templom, a mai Ferences templom helyén a Szent Demeter templom, a Bazilika helyén a Szent Mihály templom és a Rác templom helyén az Ágostonrendiek temploma.

A várdomb is teljesen benépesült, itt a püspöki rezidencián kívül felépültek a káptalan lakóházai. A székes káptalan a helyi kanonokok összessége, mely a püspök tanácsadó testülete, a testület feje pedig a nagyprépost (praepositus maior). A káptalan további funkciói közé tartozott (tartozik), hogy a közös zsolozsmával és ünnepélyes konventmisékkel emelje az istentiszteletek fényét, széküresedés esetén pedig a káptalani helynök látja el az egyházkormányzás feladatát. A középkorban a káptalanok hiteles helyek is voltak -, azaz oklevelek írásba foglalására szóló jogosítvánnyal rendelkeztek - és úgynevezett káptalani, vagy székesegyházi iskolákat tartottak fönn. A mindenkori egri püspök kiváltságai közé tartozott, hogy a király ötödik gyermekének nevelője volt, így Imre király László nevű fia is Egerben nevelkedett. Újabban úgy tartják, hogy II. Andrást is itt tanították.

A püspökség fénykorát kétségtelenül a 15. század második felében élte, amikor Mátyás király később árulóvá lett diplomatája, Beckensloer János egri püspök felépíttette a most is látható gótikus püspöki palotát. Őt olyan személyiségek követték az egri püspöki székben, mint Rangoni Gábor, Dóczy Orbán, Bakócz Tamás és Ippolito d` Este - ez utóbbi Mátyás király feleségének, Beatrix királynénak volt az unokaöccse. A fellendülésnek ez az időszaka természetesen összefügg azzal a körülménnyel, hogy Mátyás király uralkodása idején maga az ország is óriási gazdasági fejlődésnek indult és az általános konjunktúra mindenütt éreztette hatását.

Sajnos az uralkodó halála után keletkezett politikai anarchia, az ország török elleni védelmének megoldatlansága, majd a mohácsi csatavesztés az egri püspökség székhelyét is hanyatlásnak indították. A mohácsi tragédia idején Várdai Pál volt Eger püspöke, aki még a végzetes esemény előtt elhagyta a csata helyszínét, hogy a menekülő királyné kíséretéhez csatlakozzon. Ennek köszönhette, hogy egyike lett azon néhány főpapnak, akik túlélték a mohácsi tragédiát. Így részese lehetett Szapolyai koronázásának, aki hálája jeléül néhány héten belül az esztergomi egyházmegye élére állította Várdait. Miután 1530 januárjában Szapolyai János hadai elfoglalták Egert, a király a hírhedt velencei kalandort, Luigi Grittit, majd annak 16 éves fiát, Antonio Grittit nevezte ki egri püspökké, pontosabban kezükre juttatta a püspökség javadalmait. Mindketten bitófán végezték.