Eger török kézre kerülése után 91 évig az oszmán birodalom része és egy vilajetnek(közigazgatási egység) a központja lett. Kiterjedése igen nagy volt és 5 szandzsák (kisebb közigazgatási egység) tartozott a területébe. A vilajet élén a pasa állott, a szandzsák élén pedig a bég. Az alárendelt szandzsákok székhelyei Egeren kívül Hatvan, Szolnok, Balassagyarmat és Szeged voltak.

Erről a korszakról nagyon keveset tudunk, a leghasználhatóbb forrás, amelyből képet alkothatunk magunknak a török-kori Egerről, Evlia Cselebi török világutazó írása, akit azonban nagyon óvatosan kell kezelni, mert gazdag fantáziájával a török birodalom nagyságának és szépségének ecsetelése közben sokszor erős túlzásokba esett.

A protestantizmus megjelenése, valamint a török általi fenyegetettség arra késztette az egri püspököket és a káptalant, hogy székhelyüket biztonságosabb helyen rendezzék be. A király 1562-ben Verancsics Antal székelyéül Érsekújvárt jelölte ki, később a választás Kassára, illetve Jászóra esett. Ami a törökök fenyegetését illeti, valóban nagyobb biztonságban voltak, de a Felvidék az új hit itteni bölcsője, és Erdély mellett fellegvára volt, így a protestánsokkal folytatott örökös villongásoknak köszönhetően az egri püspököknek jelentős erőfeszítésébe került az egyházmegye maradék területének a megőrzése is. Arról nem is beszélve, hogy ezeknek az összecsapásoknak halálos áldozatai is voltak, ekkor, 1619. szeptember 7-én haltak mártírhalált a kassai vértanú szentek, három jezsuita hitszónok: Kőrösi Márk, Grodziecki Menyhért és Pongrácz István. Boldoggá avatási eljárásukat 1628-ban kezdeményezte Pázmány Péter, ami csak 1905-ben fejeződött be, X. (Szent) Pius pápa jóvoltából. II. János Pál pápa 1996-ban szentté avatta őket.

1674-ben hasonló okok miatt Egerfarmos közelében ugyancsak vértanúhalált halt Csepelényi György pálos szerzetes, aki a hazai missziók főnökeként a török kézen lévő Mezőkövesd-Eger-Füzér térségében térítette vissza a protestánsokat a katolikus hitre. Szörnyű kínhalála utáni temetéséről az egri pasa gondoskodott, aki maga is szent embernek tartotta. Sírhelye a sátoraljaújhelyi pálos templomban van. Szentté avatási eljárását 1689-ben Fenessy György püspök kezdeményezte. Ma folyamatban van boldoggá avatási eljárása.

A kassai tartózkodás idejére esett az egyházmegye első papnevelő intézetének a Szent László pártfogását élvező Kisdiánumnak az alapítása 1649-ben, Kisdi Benedek püspök által. Az intézetet a püspök a jezsuiták vezetésére bízta, ugyanúgy az 1650-ben Kassán alapított gimnáziumot is. Kisdi Benedek nevéhez fűződik az első magyar nyomtatott énekeskönyv - a Cantus Catholici Régi és Új Deák és Magyar Ájtatos Egyházi Énekek és Litániák - megjelentetése 1651-ben.

Magyarországon és az egri egyházmegyében a török terjeszkedés nyomán honosodott meg a trinitáriusok fogolykiváltó rendje, amelynek Sárospatakon és Egerben volt rendháza.

Eger visszafoglalására viszonylag későn került sor. A császári csapatok 1686. szeptember 2-án foglalták vissza Budát. Győzelmük után felvetődött Eger visszafoglalásának gondolata is, ám mégis Szolnok és Szeged mellett döntöttek, azzal a közvetett szándékkal, hogy így elvágják a törökök utánpótlási vonalát. Egy év múlva a törökök minden ellenállás nélkül adták föl az Eger környéki várakat, Sirokot, Szarvaskőt és Cserépvárat. 1687 tavaszán az egri török helyőrség már minden utánpótlástól elvágva várt a Belgrád irányából érkező felmentő seregre. Az egri vár őrsége ekkor már az említett várakból ide menekültekkel együtt 4000 fő lehetett, a védelmet Rusztem pasa vezette.